Bronchiektasie: Spezifisches Medikament senkt Exazerbationsrate
Chronischer Husten und übermäßige Produktion von Sputum in einem Teufelskreis aus struktureller Schädigung der Lunge und wiederholten Infekten: Bronchiektasen sind sehr belastend, insbesondere in Phasen der Exazerbation. Inzwischen ist klar, welche Mediatoren die zugrunde liegende neutrophile Inflammation aktivieren – und es gibt ein zielgenau wirkendes Medikament. Vorgestellt werden Studiendaten zum DPP-1-Inhibitor Brensocatib.
Treiber der chronischen Inflammation bei Bronchiektasie ist die Dipeptidylpeptidase-1 (DPP-1). Dieses Enzym ist entscheidend für die Umwandlung von Vorläufern der neutrophilen Serinproteasen in die aktiven Formen im Rahmen der Neutrophilenreifung im Knochenmark. Die aktiven Serinproteasen werden bei Bronchiektasie massenhaft freigesetzt; je höher ihre Konzentration im Sputum ist, desto schwerer sind die Symptome der chronischen Lungenkrankheit, desto häufiger die Exazerbationen und desto schneller verschlechtert sich die Lungenfunktion. Vor diesem Hintergrund ist plausibel, dass sich der selektive, reversible Inhibitor von DPP-1 Brensocatib in einer Phase-II-Studie als wirksam in der Therapie der Bronchiektasie erwiesen hat.
In einer internationalen, multizentrischen doppelblinden Phase-III-Studie erhielten nun 1721 Patientinnen und Patienten mit Bronchiektasen, darunter 41 Jugendliche, zusätzlich zu ihrer Basistherapie randomisiert Brensocatib in einer Dosis von 10 mg oder 25 mg oral einmal täglich oder Plazebo für 52 Wochen. Alle Teilnehmenden hatten computertomografisch bestätigte Bronchiektasen, zeigten die typischen chronischen Symptome und hatten im Jahr vor Studienbeginn mindestens 2 Exazerbationen (Jugendliche eine Episode) erlitten, die Antibiotika erforderlich gemacht hatten. Ausgeschlossen wurden Personen mit führender Diagnose Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenkrankheit, einer zystischen Fibrose oder dem Verdacht auf eine Immundefizienz. Knapp 87% der Teilnehmenden führten die Therapie bis zum Studienende durch, unter den Jugendlichen brach etwa die Hälfte die Behandlung vorzeitig ab. Die Auswertung der Wirksamkeit erfolgte in der Intention-to-treat-Gruppe.
Als primärer Endpunkt wurde die jährliche Rate an Exazerbationen definiert. Dabei galt als Exazerbation, wenn seit mindestens 48 Stunden 3 oder mehr der folgenden Symptome bestanden, die eine ärztliche Verordnung von Antibiotika zur Folge hatten: vermehrter Husten und Sputumproduktion, veränderte Sputumfarbe oder -konsistenz, blutiger Auswurf, verstärkte Atemnot oder Erschöpfung. Unter 10 mg Brensocatib traten durchschnittlich 1,02 Exazerbationen im Jahresverlauf auf, unter 25 mg des Wirkstoffs 1,04 Episoden versus 1,29 in der Plazebogruppe – die Unterschiede waren jeweils signifikant. Für die Dauer bis zur ersten Exazerbation als sekundärem Endpunkt ließ sich für die 10-mg-Dosis eine Hazard Ratio von 0,81 und für die 25-mg-Dosis eine Hazard Ratio von 0,83 versus Plazebo berechnen. Insgesamt trat im Jahresverlauf in beiden Interventionsgruppen bei 48,5% der Teilnehmenden gar keine Exazerbation auf, in der Plazebogruppe lag dieser Anteil bei 40,3%. Der Effekt des Medikaments zeigte sich auch in der Lungenfunktionsuntersuchung: Die exspiratorische Einsekundenkapazität FEV1 hatte sich nach 52 Wochen unter 10 mg um 50 ml, unter 25 mg um 24 ml und in der Plazebogruppe um 62 ml verringert. Hier zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die 25-mg-Dosis versus Plazebo. Im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen fielen vermehrte Fälle einer Hyperkeratose in den Interventionsgruppen auf, die sich in den meisten Fällen gut lindern ließ. Ansonsten traten in allen Gruppen gleich viele Nebenwirkungen auf.
Fazit:
Zur Therapie der Bronchiektasen fehlt es an einer etablierten Standardtherapie; es gibt keine Intervention, die die Verschlechterung der Lungenfunktion effektiv abbremst. Brensocatib reduzierte in dieser Phase-III-Studie die Exazerbationsrate und konnte in einer Dosis von 25 mg täglich dem zunehmenden Verlust der Lungenfunktion entgegenwirken. Grundsätzlich wurde das Medikament im Vergleich zu Plazebo gut vertragen. Als eine Limitation wird die sehr kleine Zahl an jugendlichen Teilnehmenden genannt.
Quelle:
Autor Studienreferat: Dr. med. Susanne Meinrenken